2021 年 COVID-19 持续在世界范围内肆意横行，物医然兵来将挡，学领水来土掩，域的研究相关的展望临床试验也获得了重大成果。在科研人员的后疫努力下，相信刚刚来临的情时趋势 2022 年也将是临床试验硕果累累的一年。

对此，代生Nature Medicine采访了该领域的物医「大佬们」。我们一起来看看他们眼中新的学领一年会有哪些最重要的临床试验结果吧。

一、域的研究通用流感疫苗

美国国立卫生研究院已开始对流感疫苗 FluMos-v1 进行首次人体试验，展望以评估其安全性和免疫原性。

对此，华盛顿大学蛋白质设计研究所的助理教授 Neil P. King 表示，「FluMos-v1 与现有的季节性流感疫苗一样，针对几种不同的流感病毒株产生抗体。与现有的流感疫苗不同，FluMos-v1 疫苗使用镶嵌纳米颗粒免疫原，在同一纳米颗粒表面，共同展示来自多种流感病毒的抗原。在我们的临床前工作中，发现与当前的流感疫苗相比，纳米颗粒免疫原引发了更多样性的保护性抗体。目前，我们对疫苗如何与之前接触过的流感病毒或疫苗的免疫系统相互作用非常感兴趣，这种预先存在的免疫力可能会改变疫苗的性能，这是我们在临床前尚不了解的」。

（图源：European Pharmaceutical Review）

二、反义寡核苷酸治疗亨廷顿舞蹈症

亨廷顿病是一种遗传性神经退行性疾病，其特征是不受控制的震颤（舞蹈病）、认知障碍和精神问题。反义寡核苷酸是亨廷顿舞蹈症的一种基因沉默疗法。

2021 年 3 月，反义寡核苷酸治疗亨廷顿舞蹈症试验因无效提前结束。尽管遭遇了这种挫折，但至关重要的完整结果还没有出来。这种反义寡核苷酸同时针对突变型和野生型亨廷顿蛋白 mRNA，这与市场上的其他反义寡核苷酸完全不同。

该临床试验结果将首次真正了解降低 RNA 策略的基本方面，包括该药物如何影响数百名参与者的各种生物标志物，该结果可能会改变反义寡核苷酸可治疗的其他疾病的临床试验格局。

表1：2022年临床实验

（图源：Nature Medicine）

三、CRISPR 用于治疗淀粉样变性

淀粉样蛋白是导致多发性神经病转甲状腺素蛋白淀粉样变性的一个因素，CRISPR-Cas9 基因编辑消除了错误折叠的转甲状腺素蛋白的产生，这减缓了淀粉样蛋白的形成。

皇家自由伦敦医院的肾病专家 Julian Gillmore 说：「25 年来，我一直在研究甲状腺素运载蛋白淀粉样变性患者，直到 5 年前，我才观察到他们的健康状况下降。几年前，基因沉默器问世，并改善了患者的预后，这是一个非常重大的进步。但服用基因沉默剂的患者需要终生反复治疗，虽然大多数患者病情稳定，但仍有一些患者病情持续恶化。该试验的初步数据首次表明，基于 CRISPR 的基因疗法，可以通过静脉输注来编辑肝细胞中的特定基因，预计明年会有完整的结果，这种新的基因编辑疗法为患者提供了单剂量药物后有意义的临床改善前景」。

（图源：Acta Pharmaceutica Sinica B）

四、黑热病的口服治疗

东非儿童缺乏方便、安全和有效的黑热病（也称为内脏利什曼病）治疗方法。被诊断出患有黑热病的患者如果不接受治疗就会死亡。

如今，3 期临床试验结果的公布，为治疗黑热病提供了更好的方案。该试验在埃塞俄比亚、苏丹、肯尼亚和东非的乌干达检测了米替福新和巴龙霉素的新组合方案，目的是用口服米替福新替代目前治疗黑热病注射用的葡萄糖酸锑钠成分，这项改进对患者非常重要，因为可以在当地医疗中心进行口服治疗。新的、毒性更小的、更容易给药的方案也将有益于儿童。

Miltefosine plus paromomycin：一种针对黑热病的口服疗法

（图源：Science Photo Library/Alamy Stock Photo）

五、靶向 sigma 1 受体治疗神经退行性疾病

Sigma-1 受体是治疗神经退行性疾病的一个有前景的治疗靶点，因为当它被各种具有神经保护特性的配体激活时，它通过作为伴侣的作用来稳定几个细胞内系统的功能。

有几项使用普利多匹定治疗神经退行性疾病的临床研究正在进行中。普利多匹定是一种口服小分子治疗剂，可选择性靶向 sigma 1 受体，并且在之前的人体临床试验中表现出良好的安全性。普利多匹定是唯一一种在 3 期临床试验中进行测试的药物，该试验将评估亨廷顿病的临床进展。目前，一项重要的普利多匹定治疗肌萎缩侧索硬化症的 2/3 期试验也在进行中。

在过去几年中，sigma 1 受体在神经退行性疾病中的作用已经确立，并且有相当多的有希望的临床前数据表明普利多匹定对亨廷顿病和其他神经退行性疾病（如肌萎缩侧索）具有保护作用。

六、肌营养不良症的外显子跳跃治疗

外显子跳跃是杜氏肌营养不良症  (DMD) 更有前景的治疗选择之一。这个想法是使用反义寡核苷酸在突变位点处或旁边，从前体 mRNA 中剪出选定的外显子，以便从突变的肌营养不良蛋白基因生成可翻译的转录物。

少数患有杜氏肌营养不良症的男孩，是由 DMD 基因（编码肌营养不良蛋白）的外显子 2 重复引起的疾病。这种外显子重复可以通过使用基于腺相关病毒 9 的载体去除，该载体携带非编码小核 RNA U7 的副本，其序列指向复制外显子内的剪接供体和受体位点。

这种外显子跳跃方法是第一个人体试验，可排除 DMD 外显子 2 的副本，以及全长野生型肌营养不良蛋白的表达。初步数据显示，这种病毒基因治疗，首次成功表达了全长肌营养不良蛋白。

还有四种针对杜氏肌营养不良症的基因疗法正在检测中，但每一种都需要传递编码工程微肌营养不良蛋白的基因，预计会取得显著的功能改善。

七、迷幻疗法

迷幻疗法（有时称为迷幻辅助心理疗法或 PAP）是一种精神病学实践，它涉及将迷幻物质作为心理治疗过程的一部分。在迷幻疗法中，迷幻药的使用通常与谈话疗法相结合。

神经精神药理学教授 David Nutt 说，「赛洛西宾（Psilocybin）是一种来自真菌的迷幻剂，在治疗心理健康状况方面显示出巨大的希望。我对这项裸盖菇素试验感到兴奋，主要有以下三个原因。首先，它解决了抑郁症对现有疗法抵抗的问题。其次，这是一项多中心和多国试验，这将使研究人员可以在不同的人群中测试迷幻疗法。最后，它还将给出一些剂量-效应关系的读数，因为他们正在测试三种不同剂量的赛洛西宾」。

（图源：David Buzzard / Alamy Stock Photo）

八、溶瘤病毒

溶瘤病毒是一种优先感染和杀死癌细胞的病毒。当被感染的癌细胞被溶瘤作用破坏时，它们会释放新的传染性病毒颗粒或病毒粒子，以帮助破坏剩余的肿瘤。

针对晚期或转移性实体瘤患者通过瘤内注射给药 ASP9801 的 1 期临床研究正在进行中。ASP9801 是一种基因工程溶瘤痘苗病毒，它表达两种细胞因子——IL-7 和 IL-12，有助于刺激抗肿瘤免疫反应。ASP9801 在多种免疫活性小鼠模型中有效，并在直接治疗的肿瘤和远处肿瘤中均显示出有希望的结果。这项研究将首次评估这种溶瘤痘苗病毒在癌症患者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。

九、RSV 的长效单克隆抗体

呼吸道合胞病毒（RSV）是婴儿和儿童严重呼吸道感染的主要原因，但目前没有疫苗。

Nirsevimab 在呼吸道合胞病毒（SV）的 2/3 期 MEDLEY 试验中显示出积极的结果。Nirsevimab 是一种单克隆抗体，靶向病毒表面的 F 蛋白，其上带有 YTE 突变，延长了它的半衰期；这意味着单剂量的抗体可以保护婴儿抵抗 RSV。

（图源：Vejthani Hospital）